Ефективність використання тіазидних діуретиків, асоційована з G460Т-поліморфізмом гена α-аддуцину залежно від солечутливості в пацієнтів з артеріальною гіпертензією

Abstract

Дисертація присвячена вдосконаленню діагностики артеріальної гіпертензії (АГ) залежно від солечутливості на підставі визначення G460T-поліморфізму гена α-аддуцину та оптимізації антигіпертензивної терапії з додаванням тіазидних діуретиків. Для досягнення поставленої мети до дослідження були залучені пацієнти з верифікованим діагнозом АГ ІІ стадії. Діагностику та лікування АГ ІІ стадії здійснювали згідно з Уніфікованим клінічним протоколом первинної та вторинної (спеціалізованої) медичної допомоги «Артеріальна гіпертензія», затвердженим Наказом МОЗ України № 384 від 24.05.2012 року; клінічною настановою з артеріальної гіпертензії Асоціації кардіологів України (2016) та рекомендаціями Європейської асоціації кардіологів (2018). Усім особам, залученим до дослідження, були проведені фізикальний огляд, антропометричні, лабораторні (аналіз крові й сечі, ліпідограма), інструментальні (електрокардіографія, офтальмоскопія, добовий моніторинг артеріального тиску) та молекулярно-генетичні дослідження (визначення G460T-поліморфізму гена ADD1 методом полімеразно-ланцюгової реакції). Хворим на АГ була додатково визначена солечутливість за допомогою методики M. N. Weinberger. Серед 232 обстежених осіб 120 склали основну групу (пацієнти з АГ ІІ стадії), 112 – контрольну групу (практично здорові особи). У хворих на АГ виявлено 62 «солечутливі» особи (51,7 %) та 58 "солерезистентних" осіб (48,3 %). Хворі основної групи були рівномірно поділені за наявністю солечутливості та генотипом на дві підгрупи для подальшого оцінювання лікування. До І підгрупи ввійшли 31 «солечутлива» особа (з генотипами: GG – 20 осіб, GT – 9 осіб, ТТ – 2 особи) та 29 «солерезистентних» осіб (із генотипами: GG – 25 осіб, GT – 4 особи). У складі II підгрупи виявили 31 «солечутливого» пацієнта (з генотипами: GG – 21 особа, GT – 9 осіб, ТТ – 1 особа) та 29 «солерезистентних» пацієнтів (із генотипами: GG – 25 осіб, GT – 4 особи). Усі хворі одержували стандартну терапію АГ у вигляді інгібітору ангіотензинперетворювального ферменту (іАПФ) – раміприлу (5–10 мг), антагоніста кальцієвих каналів – амлодипіну (5 мг), статину – аторвастатину (20 мг), ацетилсаліцилової кислоти (75 мг). Пацієнти І підгрупи (60 осіб) отримували тіазидоподібний діуретик – індапамід ретард дозою 1,5 мг/добу, ІІ підгрупи (60 осіб) отримували тіазидний діуретик – гідрохлортіазид дозою 25 мг/добу. Результати ефективності антигіпертензивної терапії (АГТ) оцінювали через 8 тижнів. У результаті проведення генотипування у хворих на АГ було встановлено співвідношення генотипів GG, GT, ТТ, що становило відповідно 91 особа (75,8 %), 26 осіб (21,7 %), 3 особи (2,5 %). Серед практично здорових осіб розподіл генотипів GG, GТ, ТТ був таким: 98 (87,5 %), 13 (11,6 %), 1 (0,9 %) відповідно. Частота G-алеля в основній групі становила 0,87, а Т-алеля – 0,13, тоді як у контрольній групі – 0,93 та 0,07 відповідно. Таким чином, результати наших досліджень свідчать про вищу частоту G-алеля за G460T-поліморфізмом гена α-адуцину як серед пацієнтів з АГ, так і в практично здорових осіб. Мінорний Т-алель за G460T (G1378Т)-поліморфізмом гена ADD1 достовірно частіше трапляється серед хворих на АГ порівняно з практично здоровими особами (р = 0,03). Методом бінарної логістичної регресії було вивчено ризик розвитку АГ: згідно з домінантною моделлю успадкування встановлено, що в носіїв мінорного Т-алеля (GT + TT) він більший, ніж у гомозигот за основним алелем (GG) (ORс = 2,231; 95 % СІ = 1,109–4,487, рс = 0,024). Під час вивчення впливу модифікованих факторів, а саме паління, на G460T-поліморфізм гена в пацієнтів з АГ було з’ясовано, що ні серед курців, ні серед осіб, які не палять, частота носіїв різних генотипів достовірно не відрізняється (р = 0,101 та р = 0,319 відповідно). Згідно з аналізом ІМТ у носіїв GG-генотипу пацієнти з надлишковою масою спостерігаються в 45 % випадків, у носіїв GТ-генотипу – у 65,4 %, в носіїв ТТ-генотипу – 67 %. Установлено також, що в гомозигот за основним алелем (GG) ІМТ дорівнював (26,9 ± 4,69) кг/м2; у гетерозигот (GТ) – (29,2 ± 4,22) кг/м2, а в гомозигот за мінорним алелем (ТТ) – (32,5 ± 0,92) кг/м2. У пацієнтів з ІМТ ˂ 25 кг/м2 носії мінорного Т-алеля мають вищий ризик розвитку солечутливості, ніж гомозиготи за основним алелем (GG) як до (ORcпост = 7,673; 95 % СІ = 2,741–21,48, рcпост ˂ 0,001), так і після внесення поправок на вік, стать, звичку палити, дані сімейного анамнезу та ступінь АГ (ORпопр = 7,162; 95 % СІ = 2,134–24,033, рпопр ˂ 0,001). У «солечутливих» хворих ІМТ вищий порівняно із «солерезистентними» пацієнтами ((28,5 ± 3,8) vs (25,3 ± 4,2) кг/м2, р < 0,001), а також ризик виникнення ожиріння вдвічі вищий, ніж у солерезистентних. Наше дослідження засвідчило, що ІМТ є статистично значущим модератором взаємодії між генотипом та наявністю солечутливості (р_попр^int ˂ 0,001). Установлено також, що позитивний кореляційний зв’язок середньої сили між ІМТ та ХСзаг (r = 0,409); ХС ЛПНГ (r = 0,475) й ІА (r = 0,435). У результаті регресійного аналізу було доведено, що достовірний зв’язок між G460T-поліморфізмом гена ADD1 та розвитком АГ, виявлений у носіїв мінорного Т-алеля (GT + TT) згідно з домінантною моделлю успадкування, більший, ніж у гомозигот за основним алелем (GG) (ORс = 2,231; 95 % СІ = 1,109–4,487, рс = 0,024), більшою мірою у осіб жіночої статі (ORпопр = 2,787; 95 % СІ = 1,022–7,6, рпопр = 0,045). Частота Т-алеля в пацієнтів із «солечутливою» АГ втричі вища, ніж у «солерезистентних» хворих (р = 0,005). Крім того, ризик розвитку АГ з наявністю солечутливості в жінок, носіїв мінорного алеля (GT та TT), більший порівняно з гомозиготами GG (ORс = 3,864; 95 % СІ = 1,251–11,935, рс = 0,019). За допомогою аналізу добового профілю АТ (ДП АТ) встановлено переважання ДП АТ «non-dippers» (57,5 %) та «night-pеаkers» (12,6 %), у той самий час у групі контролю переважає ДП АТ «dippers» (67,8 %). Серед пацієнтів із ДП АТ «dippers» переважав генотип GG та був у 82,3 % хворих, «non-dipers» – 79,7 %, «night-peakers» – 40 %. Хворих із генотипом GT + TT було найбільше серед пацієнтів із ДП АТ «night-peakers» – 60 %, у «non-dipers» – 20,3 %, «dippers» – 17,6 %. Тобто можна констатувати, що у хворих із ДП АТ «dippers» майже в 5 разів більше носіїв генотипу GG, а у хворих із ДП АТ «non-dippers» і «night-peakers» була більша кількість хворих носіїв Т-алеля (20,3 % та 60 % відповідно), що можна пов’язати з нічною гіпертензією у хворих (р < 0,05). У «солечутливих» пацієнтів переважає ДП АТ «non-dippers» – 35 %, та «night-pеаkers» – 6,7 %. У «солерезистентних» майже вдвічі більше хворих із ДП АТ «dippers» порівняно із «солечутливими» (18,3 % vs 10 % відповідно), що наближається до показників групи контролю. Установлено, що носії мінорного алеля (GТ й ТТ) мали більшу варіабельність АТ, вищі рівень і швидкість ранкового підвищення АТ та більш високий індекс часу АГ, ніж гомозиготи за основним алелем (GG), що є ознакою прогностично несприятливого перебігу АГ. У результаті лікування хворих І підгрупи була підтверджена ефективність АГТ: ΔСАТ – 20,3 мм рт. ст., ΔДАТ – 19,8 мм рт. ст. У хворих, носіїв GТ- та ТТ-генотипів, пролікованих індапамідом, зниження середньодобового АТ було у майже у 3 раза більше, ніж у хворих, носіїв GG-генотипу (Δ37,7 vs Δ16,8 мм рт. ст. та ДАТ Δ36,6 vs Δ13,8 мм рт. ст., р = 0,001). Тобто серед хворих, носіїв мінорного алеля, антигіпертензивна ефективність індапаміду майже втричі вища, ніж у хворих, носіїв GG-генотипу. У хворих ІІ підгрупи також спостерігали виражений ефект АГТ: ΔСАТ –21,3 мм рт. ст., ΔДАТ – 18,4 мм рт. ст. (р = 0,001). Під час оцінцювання ефективності АГТ залежно від досліджуваного поліморфізму виявлено, що у хворих, носіїв GТ- та ТТ-генотипів, він удвічі більший, ніж у хворих із генотипом GG (рівень середньодобового САТ знизився на Δ30,7 vs Δ14,3 мм рт. ст. відповідно), а показники рівня середньодобового ДАТ знизилися в 1,5 раза (Δ25 vs Δ18,4 мм рт. ст., р = 0,001). Антигіпертензивна дія гідрохлортіазиду серед хворих, носіїв GТ- та ТТ-генотипів, була майже вдвічі вищою порівняно з хворими, носіями генотипу GG. Оцінювання впливу солечутливості на ефективність АГТ показало, що в «солечутливих», носіїв GТ- та ТТ-генотипів, І підгрупи було достовірно більше зниження показників САТ, ніж у хворих із генотипом GG та загалом у підгрупі (Δ49,8 vs Δ16,5 vs Δ34 мм рт. ст. відповідно). У «солерезистентних» пацієнтів із генотипом GG ΔСАТ – 12,6 мм рт. ст., в носіїв Т-алеля цієї самої підгрупи – 26,3 мм рт. ст. Аналогічні зміни відбулися з ДАТ у І підгрупі (Δ39,8 vs Δ15,4 мм рт. ст. для «солечутливих» пацієнтів, Δ21,4 vs Δ11 мм рт. ст. для «солерезистентних» пацієнтів відповідно). Це демонструє залежність ефекту АГТ індапамідом від наявності Т-алеля за G460T-поліморфізмом гена ADD1 і незалежність від наявності солечутливості (r = 0,228). У «солечутливих» пацієнтів із генотипом GG ІІ підгрупи зниження рівня середньодобового САТ становило 18,5 мм рт. ст., а в носіїв Т-алеля цієї самої підгрупи – 29,8 мм рт. ст. (р < 0,05). У «солерезистентних» носіїв GТ- та ТТ-генотипів ІІ підгрупи зміна рівнів САТ і ДАТ була достовірно більшою, ніж у носіїв генотипу GG (Δ31,3 vs Δ16,4 мм рт. ст. для САТ, Δ25,8 vs Δ15,8 мм рт. ст. для ДАТ). Таким чином, антигіпертензивний ефект гідрохлортіазиду також залежить від наявності Т-алеля за G460T-поліморфізмом гена ADD1 і не пов’язаний із наявністю солечутливості (r = 0,234). Тобто в результаті АГТ з додаванням тіазидних діуретиків як у «солечутливих», так і в «солерезистентних» хворих зниження середньодобового АТ не залежало від солечутливості, а чітко пов’язане з генотипом. Під час оцінювання впливу ДП АТ на ефективність АГТ виявили, що у хворих із ДП АТ «dippers» антигіпертензивний ефект тіазидних діуретиків у носіїв GТ- та ТТ-генотипів був достовірно більшим, ніж у хворих із генотипом GG (ΔСАТ 15,4 мм рт. ст., а ΔДАТ 12,4 мм рт. ст., р = 0,02). У «non-dipers»: ΔСАТ – 12,2 мм рт. ст., а ΔДАТ – 18,2 мм рт. ст., у «night peakers»: ΔСАТ –23,5 мм рт. ст., а ΔДАТ – 14 мм рт. ст. Таким чином, ДП АТ не впливав на ефективність АГТ, що залежала від G460T-поліморфного варіанта гена ADD1, а саме наявності в генотипі Т-алеля. Таким чином, установлено, що ризик розвитку АГ в носіїв Т-алеля (GT + TT) за G460T-поліморфізмом гена ADD1 вищий порівняно з гомозиготами за основним алелем (GG) (ORс = 2,231; 95 % СІ = 1,109–4,487, рс = 0,024). У пацієнтів із НадМТ та ожирінням визначено майже вдвічі вищу частоту генотипів: ТТ – 67 %, та GТ – 65,4 % (р < 0,05), порівняно з особами з НМТ– частота генотипів GТ і ТТ –18,5 % (р = 0,031). Достовірний зв’язок між G460T-поліморфізмом гена АDD1 та розвитком АГ був виявлений в усіх моделях успадкування для пацієнтів з ІМТ ≥ 25 кг/м2 (ORс = 4,408; 95 % СІ = 1,859–10,454, рс = 0,001 – відповідно для домінантної моделі; ORс = 4,07; 95 % СІ = 1,649–10,046, рс = 0,002 –відповідно для наддомінантної моделі; ORс = 4,312; 95 % СІ = 1,74–10,689, рс = 0,002 – відповідно до адитивної моделі). Частота Т-алеля в «солечутливих» хворих майже втричі більша порівняно із «солерезистентними» (р < 0,05). Серед хворих із ДП АТ «dippers» носії генотипу GG становили 82,4 %, «non-dippers» – 79,7 %, тоді як серед осіб із ДП АТ «night peakers» 60 % становили носії Т-алеля, що є прогностично несприятливим для перебігу АГ. Носії мінорного Т-алеля, незалежно від ДП АТ, демонструють вищу чутливість до лікування тіазидними діуретиками. Тип ДП АТ, як і солечутливість, не впливає на успішність АГТ тіазидними діуретиками, а залежить від наявності в генотипі Т-алеля G460T-поліморфізму гена α-аддуцину. Серед усіх хворих на АГ ІІ стадії спостерігається достовірна антигіпертензивна ефективність у разі застосування як індапаміду, так і гідрохлортіазиду незалежно від генотипу за G460T-поліморфізмом гена ADD1. У носіїв Т-алеля антигіпертензивна ефективність тіазидних діуретиків більш виражена й стабільна, ніж у носії G-алеля (р < 0,05). Наявність у генотипі пацієнтів Т-алеля за G460T-поліморфізмом гена ADD1 є показником для призначення тіазидних діуретиків у лікуванні АГ. Ми не одержали певної закономірності між вивченим генотипом та ДП АТ. В обох підгрупах хворих, рівноцінних за G460T-поліморфізмом гена ADD1, одержано гіпотензивну відповідь різного ступеня на тіазидні діуретики незалежно від солечутливості. У той самий час стверджуємо, що наявність Т-алеля за G460T-поліморфізмом гена ADD1 у хворих із несприятливими добовими профілями АТ «non-dippers» та «night-peakers» може потенціювати антигіпертензивний ефект тіазидних діуретиків, що є показанням для додавання тіазидних діуретиків до комбінованої АГТ.

The dissertation is devoted to improvement of diagnostics of arterial hypertension (AH) depending on salt sensitivity on the basis of definition of G460T-polymorphism of the α-adducin gene and optimization of antihypertensive therapy with addition of thiazide diuretics. To achieve this goal, patients with a verified diagnosis of stage II arterial hypertension were included in the study. Diagnosis and treatment of stage II AH was carried out in accordance with the Unified Clinical Protocol of Primary and Secondary (Specialized) Medical Care "Arterial Hypertension", approved by the Order of the Ministry of Health of Ukraine № 384 of 24.05.2012; clinical guidelines on arterial hypertension of the Association of Cardiologists of Ukraine (2016) and the recommendations of the European Association of Cardiologists (2018). All persons, involved in the study, underwent physical examination, anthropometric, laboratory (blood and urine tests, lipid profile), instrumental (electrocardiography, ophthalmoscopy, daily blood pressure monitoring) and molecular genetic studies (determination of G460T-polymorphism of ADD1 gene by polymerase chain reaction). Patients with AH were additionally identified with salt sensitivity by using the method of M. N. Weinberger. Among 232 surveyed persons, 120 were the main group (patients with stage II AH), 112 - the control group (almost healthy individuals). Among patients with AH 62 "salt-sensitive" persons (51.7%) and 58 "salt-resistant" persons (48.3%) were found. Patients in the main group were evenly divided by the presence of salt sensitivity and genotype into two subgroups for further evaluation of treatment. The first subgroup included 31 "salt-sensitive" persons (with genotypes: GG - 20 people, GT - 9 people, TT - 2 people) and 29 "salt-resistant" people (with genotypes: GG - 25 people, GT - 4 people). Subgroup II identified 31 "salt-sensitive" patients (with genotypes: GG - 21 people, GT - 9 people, TT - 1 person) and 29 "salt-resistant" patients (with genotypes: GG - 25 people, GT - 4 people). All patients received standard therapy for AH as an angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitor - ramipril (5–10 mg), a calcium channel blocker - amlodipine (5 mg), a statin - atorvastatin (20 mg), and acetylsalicylic acid (75 mg). Patients of subgroup I (60 people) received a thiazide-like diuretic - indapamide retard at a dose of 1.5 mg/day, subgroup II (60 people) received a thiazide diuretic - hydrochlorothiazide at a dose of 25 mg/day. The results of the effectiveness of AH therapy were evaluated after 8 weeks. As a result of genotyping in patients with AH, the ratio of genotypes GG, GT, TT was established, which was respectively 91 people (75.8%), 26 people (21.7%), 3 people (2.5%). Among almost healthy individuals, the distribution of genotypes GG, GT, TT was as follows: 98 (87.5%), 13 (11.6%), 1 (0.9%), respectively. The frequency of the G allele in the main group was 0.87, and the T allele - 0.13, while in the control group - 0.93 and 0.07, respectively. Thus, the results of our studies indicate a higher frequency of the G allele for G460T polymorphism of the α-aducine gene both among patients with hypertension and in almost healthy individuals. Minor T allele for G460T (G1378T) -polymorphism of the ADD1 gene is significantly more common among patients with AH compared with almost healthy individuals (p = 0.03). The risk of developing AH was studied by binary logistic regression: according to the dominant model of inheritance, it was found that in carriers of the minor T allele (GT + TT) it is greater than in homozygotes for the main allele (GG) (ORc = 2.231; 95% SI = 1.109–4.487, rs = 0.024), mostly in females (ORcor = 2,787; 95 % СІ = 1,022–7,6, рcor = 0,045). While studying the influence of modified factors, namely smoking, on the G460T gene polymorphism in patients with AH, it was found that neither among smokers nor non-smokers, the frequency of carriers of different genotypes does not differ significantly (p = 0.101 and p = 0.319, respectively). According to the analysis of BMI in carriers of GG-genotype overweight patients are observed in 45% of cases, in carriers of GT-genotype - in 65.4%, in carriers of TT-genotype - 67%. It was also found that in homozygotes for the main allele (GG) BMI was (26.9 ± 4.69) kg/m2; in heterozygotes (GT) - (29.2 ± 4.22) kg/m2, and in homozygotes by minor allele (TT) - (32.5 ± 0.92) kg/m2. In patients with a BMI ˂ 25 kg/m2, carriers of the minor T-allele have a higher risk of developing salt sensitivity than homozygotes for the main allele (GG) as before (ORobser = 7.673; 95% SI = 2.741–21.48, robser ˂ 0,001), and after corrections for age, sex, smoking habit, family history and degree of AH (ORcor = 7.162; 95% SI = 2.134–24.033, rcor ˂ 0.001). In "salt-sensitive" patients BMI is higher compared to "salt-resistant" patients (28.5 ± 3.8) vs (25.3 ± 4.2) kg/m2, p <0.001), and the risk of obesity is twice as high, than in salt-resistant. Our study showed that BMI is a statistically significant moderator of the interaction between genotype and the presence of salt sensitivity (pcor ^ int ˂ 0.001). It was also found that the positive correlation of medium strength between BMI and cholesterol (r = 0.409); LDL cholesterol (r = 0.475) and IA (r = 0.435). Regression analysis showed that the significant association between the G460T polymorphism of the ADD1 gene and the development of AH found in carriers of the minor T-allele (GT + TT) according to the dominant inheritance model is greater than in homozygotes for the main allele (GG ) (ORc = 2.231; 95% SI = 1.109–4.487, p = 0.024). The frequency of T-allele in patients with "salt-sensitive" hypertension is three times higher than in "salt-resistant" patients (p = 0.005). In addition, the risk of developing AH with salt-sensitivity in women with minor alleles (GT and TT) is higher compared to homozygotes GG (ORc = 3.864; 95% SI = 1.251-11.935, rs = 0.019). By analyzing the daily blood pressure profile (DB PP), the predominance of “non-dippers” (57.5%) and “night-peakers” (12.6%) was established, at the same time the control group is dominated by “dippers” (67.8%). Among patients with “dippers” DB PP, the GG genotype predominated and accounted for 82.3% of patients, “non-dipers” for 79.7%, and “night-peakers” for 40%. Patients with the GT + TT genotype were the most among patients with “night-peakers” - 60%, “non-dipers” - 20.3%, “dippers” - 17.6%. So it can be stated that patients with DP "dippers" had almost 5 times more carriers of the GG genotype, and patients with DB PP "non-dippers" and "night-peakers" had a greater number of patients with T-allele (20.3% and 60%, respectively), which can be associated with nocturnal hypertension in patients (p <0.05). In "salt-sensitive" patients, non-dippers DB PP predominates - 35%, and night-peakers - 6.7%. In "salt-resistant" almost twice as many patients with DB PP "dippers" compared to "salt-sensitive" (18.3% vs 10%, respectively), which is close to the control group. Carriers of the minor allele (GT and TT) were found to have greater BP variability, higher levels and rate of morning BP rise and a higher AH time index, than homozygotes for the main allele (GG), which is a sign of prognostically unfavorable AH. As a result of treatment of patients of subgroup I the effectiveness of AH therapy was confirmed: ΔSBP - 20.3 mm hg. art., ΔDBP - 19.8 mm hg. art. In patients with carriers of GT and TT genotypes treated with indapamide, the decrease in mean daily blood pressure was almost 3 times greater than in patients with carriers of GG genotype (ΔSBP 37.7 vs Δ16.8 mm hg. art and ΔDBP 36.6 vs Δ13.8 mm hg. art, p = 0.001). So, among patients with minor allele, the antihypertensive efficiency of indapamide is almost three times higher than in patients with GG genotype. In patients of subgroup II also observed a pronounced effect of AH therapy: ΔSBP - 21.3 mm hg. art., ΔDBP - 18.4 mm hg. art. (p = 0.001). When evaluating the effectiveness of AH therapy depending on the studied polymorphism, it was found that in patients with GT and TT genotypes, it is twice as high as in patients with GG genotype (average daily SBP level decreased by Δ30.7 vs Δ14.3 mm hg. art., respectively), and the indicators of the level of average daily DBP decreased by 1.5 times (Δ25 vs Δ18.4 mm hg. art., p = 0.001). The antihypertensive effect of hydrochlorothiazide among patients with GT and TT genotypes was almost twice as high as in patients with GG genotype. Evaluation of the effect of salt sensitivity on the effectiveness of AHT showed that in "salt-sensitive" carriers of GT and TT genotypes, subgroup I had a significantly greater decrease in SBP than in patients with GG genotype and in the subgroup as a whole (Δ49.8 vs Δ16.5 vs Δ34 mm ht. art., respectively). In "salt-resistant" patients with the GG genotype ΔSBP - 12.6 mm hg. art., in carriers of the T-allele of the same subgroup - 26.3 mm hg. art. Similar changes occurred with DBP in subgroup I (Δ39.8 vs Δ15.4 mm hg. art. for "salt-sensitive" patients, Δ21.4 vs Δ11 mm hg. art. for "salt-resistant" patients, respectively). This demonstrates the dependence of the effect of AHT by indapamide on the presence of the T-allele of the G460T polymorphism of the ADD1 gene and the independence of the presence of salt sensitivity (r = 0.228). In "salt-sensitive" patients with subtype GG genotype II, the decrease in the average daily SBP level was 18.5 mm hg. art., and T-allele carriers of the same subgroup - 29.8 mm hg. art. (p <0.05). In "salt-resistant" carriers of GT and TT genotypes of subgroup II, the change in SBP and DBP levels was significantly greater than in carriers of GG genotype (Δ31.3 vs Δ16.4 mm hg. art. for SBP, Δ25.8 vs Δ15.8 mm hg. art. for DBP). Thus, the antihypertensive effect of hydrochlorothiazide also depends on the presence of the T-allele of the G460T polymorphism of the ADD1 gene and is not associated with the presence of salt sensitivity (r = 0.234). That is, as a result of AHT with the addition of thiazide diuretics in both "salt-sensitive" and "salt-resistant" patients, the decrease in mean daily blood pressure did not depend on salt sensitivity, but is clearly related to genotype. When evaluating the effect of DB PP on the effectiveness of AHT, we found that in patients with DB PP "dippers" antihypertensive effect of thiazide diuretics in carriers of GT and TT genotypes was significantly greater than in patients with genotype GG (ΔSBP 15.4 mm hg. art. and ΔDBP 12.4 mm hg. art., p = 0.02). In "non-dipers": ΔSBP - 12.2 mm hg. art., and ΔDBP - 18.2 mm hg. art., in the "night peakers": ΔSBP -23.5 mm hg. art., and ΔDBP - 14 mm hg. art. Thus, DB PP did not affect the efficiency of AHT, which depended on the G460T-polymorphic variant of the ADD1 gene, namely the presence in the genotype of the T-allele. Thus, it was found that the risk of developing AH in carriers of the minor T-allele (GT + TT) by G460T polymorphism of the ADD1 gene is higher compared to homozygotes by the main allele (GG) (ORc = 2.231; 95% SI = 1.109-4.487, pc = 0.024). Patients with overweight and obesity had almost twice the frequency of genotypes: TT - 67%, and GT - 65.4% (p <0.05), compared with people with normal BMI - the frequency of genotypes GT and TT - 18.5% p = 0.031). A significant association between the G460T polymorphism of the ADD1 gene and the development of hypertension was found in all inheritance models for patients with BMI ≥ 25 kg / m2 (ORc = 4.408; 95% СI = 1.859–10.454, pc = 0.001, respectively for the dominant model; ORc = 4.07; 95% CI = 1.649–10.046, rs = 0.002 - respectively for the superdominant model; ORc = 4.312; 95% CI = 1.74–10.689, rs = 0.002 - according to the additive model). The frequency of T-allele in "salt-sensitive" patients is almost three times higher than in "salt-resistant" (p <0.05). Among patients with dippers DB PP, carriers of the GG genotype accounted for 82.4%, non-dippers for 79.7%, while for patients with night peakers, 60% were carriers of the T allele, which is prognostic unfavorable for the course of AH. Carriers of the minor T-allele, regardless of DB PP, show a higher sensitivity to treatment with thiazide diuretics. The type of DB PP, as well as salt sensitivity, does not affect the success of AHT with thiazide diuretics, but depends on the presence in the genotype of the T-allele G460T-polymorphism of the α-adducin gene. Significant antihypertensive efficiency was observed in all patients with stage II hypertension when both indapamide and hydrochlorothiazide were administered, regardless of genotype by the G460T polymorphism of ADD1 gene. The antihypertensive efficiency of thiazide diuretics in T-allele carriers is more pronounced and stable than in G-allele carriers (p <0.05). The presence in the genotype of patients of T-allele with the G460T polymorphism of ADD1 gene is an indicator for the appointment of thiazide diuretics in the treatment of hypertension. We did not obtain a certain pattern between the studied genotype and DB PP. In both subgroups of patients equivalent by the G460T polymorphism of the ADD1 gene, a hypotensive response of varying degrees to thiazide diuretics was obtained, regardless of salt sensitivity. At the same time, we claim that the presence of the T-allele of the G460T polymorphism of the ADD1 gene in patients with unfavorable daily profiles of «non-dippers» and «night-peakers» may potentiate the antihypertensive effect of thiazide diuretics, which is an indication for thiazide diuretics to combined AHT.